「突破性感染」来袭：5800 人接种新冠疫苗后仍确诊，74 人死亡
本文作者：清华大学医学院博士研究生 王瀚
4 月 21 日，NEJM 发表一篇论文，报告了两例接种 mRNA 疫苗后「突破性感染」新冠病毒的病例，
这篇论文来自洛克菲勒大学，从 2020 年秋季以来，洛克菲勒大学每周会为员工和学生进行新冠病毒核酸检测。
在 2021 年 1 月 21 日至 3 月 17 日期间，被检测的人员中 417 人完成了两剂疫苗接种，1491 人未接种疫苗。检测发现了 2 人在完成两剂疫苗接种后被感染，而未接种人群中有 32 人被感染。
据美国疾控中心报告，截至 2021 年 4 月，美国 7500 多万完成疫苗接种的人群中发现了 5814 例「突破性感染」和 74 例死亡。
而此前 3 月 18 日，陕西省卫健委也通报了 1 例本土确诊病例，西安某医院的一名检验师，完成国药北生灭活疫苗的两剂接种后仍被感染。这也是我国国内报告的首例突破性感染病例。
突破性感染或与病毒突变有关
「突破性感染」顾名思义，指的是病原体突破了疫苗的防线，导致完成接种的人感染了疫苗本该预防的疾病。
由于接种疫苗后免疫反应水平的个体差异很大，目前没有任何一款疫苗预防感染的有效率可以达到 100%。而病毒突变等因素，也会导致突破性感染发生频率的上升。
目前，全球已经获批的大部分新冠疫苗，使用的病毒基因序列仍基于 2020 年 1 月分离自武汉感染者的毒株序列。但是，随着新冠病毒在全球的大流行，突变毒株正在世界各地不断出现，其中的一些突变毒株已经被确认会削弱疫苗的保护效力。
一部分引发关注的病毒突变株
图源：作者制图
洛克菲勒大学对 2 名突破性感染患者进行了病毒基因组测序，结果显示其中一名感染者的病毒序列与 B.1.526 谱系比较接近。
洛克菲勒大学的论文记录，一名感染者在完成第二剂疫苗接种的 19 天后出现新冠症状且病毒检测呈阳性。而在确诊后的第 4 天，研究人员采集了这名感染者的血清，检测中和抗体滴度。结果发现这名感染者的血清中和抗体滴度高达 3209，远高于疫苗接种者的平均值 451。
同时，尽管感染的是近似于 B.1.526 谱系的突变毒株，但患者血清对于原始毒株、E484K 单位点突变毒株和 B.1.526 毒株均具有较强的中和能力。
疫苗突破感染者对不同毒株的中和滴度：从左到右依次为分离自武汉的野生型毒株、E484K 单氨基酸突变毒株和分离自纽约的 B.1.526 毒株（图源：NEJM 论文）
也就是说，接种的疫苗已经在患者体内诱导出了相当优秀的抗体反应，在这种情况下，病毒还是突破了疫苗提供的保护，感染了这名患者。
而此前西安的突破性感染病例患者也被证实，感染序列与英国流行株 B.1.1.7 谱系接近。根据中疾控公布的详细流调，患者此前曾对两名携带 B.1.1.7 的归国人员进行采样操作。
根据已发表的论文数据显示，B.1.1.7 谱系毒株并不能逃逸北京生物灭活疫苗接种后的中和抗体。但是，由于缺少样品，暂时无法确定西安确诊病例在感染前的中和抗体水平。
北京生物疫苗接种者血清对野生型毒株和 B.1.1.7 毒株的中和滴度（图源：参考文献）
尽管不能完全确定以上几例突破性感染是否直接由病毒突变引起，但新出现的突变毒株显然需要引起人们重视。
比如此前在南非流行的 B.1.351 毒株，研究显示证实显著逃逸现有获批上市的新冠疫苗诱导的中和抗体，而阿斯利康和强生在南非开展的疫苗临床试验显示，保护效力都低于在其它地区的试验结果。
随后，多家疫苗公司纷纷启动对变异毒株的应对策略。Moderna 启动了 mRNA-1273.351 疫苗研发，将疫苗的基因序列更换为 B.1.351 毒株，并开始了在南非的临床试验。
疫苗仍可预防重症
打了疫苗仍会感染，是不是说明疫苗没有效果呢？事实上，疫苗虽然不能 100% 阻止感染，但仍可以有效预防重症。
洛克菲勒大学报告的突破性感染病例在出现喉痛、鼻窦充血、头痛和嗅觉失灵等症状 1 周后就缓解，没有发展成重症。
而我国西安报告的突破感染病例出现了发热、咳嗽和头痛的症状，被确诊为新冠肺炎普通型，并于 4 月 9 日康复出院。
中疾控免疫规划首席专家王华庆在接受采访时表示，疫苗更好的效果是预防重症的发生，也就是说，新冠疫苗重症预防的保护效率更高一些。「确实有打完疫苗后，有一小部分人保护失败的情况的发生，这可能因为个体的原因以及一些其他的原因导致。」
那么，导致「突破性感染」还可能有哪些原因？讨论这个问题，又需要聊回抗体免疫和细胞免疫。
在抗体免疫反应层面，有些病毒会诱导持续数十年的抗体应答，这些病毒往往可以引发病毒血症。相反，感染黏膜细胞的病毒不容易引发病毒血症，其抗体反应通常只能维持数月或数年。而新冠病毒就属于后者。
常见病毒的抗体持续时间（图源：翻译自参考文献）
新冠病毒的血清中和抗体水平通常在感染或接种疫苗后的一个月左右达到顶峰，之后逐渐降低，3 个月后下降约一半，但目前还不知道能维持多久。
更为重要的是，中和抗体水平多高可以预防感染？只依靠中和抗体是否就能阻断感染？目前仍不清楚。
而上文提到的「突破性感染」，血清中产生了中和抗体的疫苗接种者仍然被感染，可能是由于其黏膜部位的抗体水平不够高，或细胞免疫应答特别是组织驻留记忆 T 细胞反应不够强。
局部免疫的组成成分
图源：参考文献
而为了防止疾病发展成重症，T 细胞可能发挥比 B 细胞/抗体更重要的作用。而这在临床上已经得到了验证：丙种球蛋白（IgG）低下血症患者的新冠感染严重程度通常比 T 细胞功能受损的患者要轻。
长期的免疫反应是由长寿浆细胞、记忆 B 细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞共同完成的。在新冠感染者发病 6 个月之后，仍可以在其外周血中检测到针对新冠病毒的记忆 B 细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞。参考流感病毒的经验，这种免疫记忆可能会持续很多年。
接种疫苗可以在人体内诱导记忆 B 细胞和记忆 T 细胞。即便没有阻断感染，记忆细胞会在感染后被激活。相比于没有免疫记忆的未接种人群，接种者可以更快地产生浆细胞和效应 T 细胞，加快病毒的清除，防止引发过强的炎症反应和发展成重症。
这或许也为今后的疫苗设计提供了新的思路——通过黏膜途径免疫的疫苗可能具有诱导更高水平的黏膜免疫的优势，增强阻断感染的能力。（策划：z_popeye、gyouza）
致谢：本文经中国科学院微生物博士 @二手的科学家 专业审核
【注】
中国科学院微生物博士 @二手的科学家 审核意见：
新冠疫苗免疫后突破性感染让我想起了去年 8 月份发布的康复者二次感染新冠病毒的报道。新冠疫苗免疫的效果，其实和自然感染一样，都会在机体诱导产生针对病毒抗原的抗体反应。但不管是康复者二次感染还是疫苗免疫后的突破性感染，至少告诉我们两个事实：
1. 尽管机体存在一定量的新冠中和抗体，可能依旧无法 100% 保证再感染不会发生；
2. 幸运的是，这种再感染/突破性感染的发生几率对一般毒株来说非常低，不幸的是，不断出现的新病毒突变株，可能正在逐渐增大发生的几率。
因此，目前全球防疫的当务之急仍旧是在严防严控的前提下，加快新疫苗的审批，加快已批疫苗的接种速度，扩大疫苗产能，尽最大努力扭转疫苗接种速度不及病毒突变速度的劣势。
此外，也需要提早布局针对突变株的疫苗研发以及出台针对性的监管政策，例如疫苗厂家在自身已有获批上市新冠疫苗的前提下，开发相同技术路线的突变株疫苗时，是否可以有更快的临床和审批上市指导路径。
目前，新冠病毒并没有在非人宿主中大量传播的证据，因此存在彻底消灭病毒的时间窗口。只有疫苗更多，接种速度更快，才能尽量抓住有限的窗口期。
题图来源：自己画的
参考资料：
1. Hacisuleyman, E., et al., Vaccine Breakthrough Infections with SARS-CoV-2 Variants. N Engl J Med, 2021.
2. Wang, G.L., et al., Susceptibility of Circulating SARS-CoV-2 Variants to Neutralization. N Engl J Med, 2021.
3. Sette, A. and S. Crotty, Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19. Cell, 2021.
4. Cohen, J.I. and P.D. Burbelo, Reinfection with SARS-CoV-2: Implications for Vaccines. Clin Infect Dis, 2020.
5. Chaofeng Ma, Songtao Xu, Yecheng Yao, Pengbo Yu, You Xu, Rui Wu, Hailong Chen, Xiaoping Dong. Mild Breakthrough Infection in a Healthcare Professional Working in the Isolation Area of a Hospital Designated for Treating COVID-19 Patients — Shaanxi Province, China, March, 2021[J]. China CDC Weekly.